阿西替尼(axitinib)在神经胶质瘤中诱导衰老相关细胞死亡和坏死

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所属分类:阿西替尼

尽管有新的医治进展,但胶质母细胞瘤与较差的总生存几率有关。基于酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) 的靶向 VEGF 的抗血管生成策略目前正在进行广泛的研究,用于医治神经胶质瘤。

阿西替尼(axitinib)在神经胶质瘤中诱导衰老相关细胞死亡和坏死

在本文中,我们证明了 TKI 阿西替尼(axitinib)诱导 DNA 损伤反应 (DDR),其特点是 γ-H2AX 磷酸化和 Chk1 激酶激活,导致 U87、T98 和 U251 神经胶质瘤细胞系中的 G2/M 细胞周期停滞和有丝分裂灾难。此外,我们发现 p21(Waf1/Cip1) 延长的水平与 U87 和 T98 细胞系中 ROS 的诱导和衰老相关的细胞去世相关,这通过 N-乙酰半胱氨酸预处置逆转。相反,U251 细胞系对 axitinib 医治显示出抗性表型,如细胞周期停滞但没有细胞去世迹象所证明的那样。

阿西替尼(axitinib)在神经胶质瘤中诱导衰老相关细胞死亡和坏死

阿西替尼(axitinib)与其他治疗方法的联用,旨在抑制参与肿瘤生长的多种讯号通路,能够提高这种 TKI 的效率。因此,我们解决了阿西替尼与无毒性剂量的蛋白酶体抑制剂硼替佐米对 U87 和 T98 阿西替尼敏感和阿西替尼耐受药物 U251 细胞系生长的综合影响。与单一医治相比,联合暴露在抑制所有神经胶质瘤细胞系的细胞活力方面更有效,尽管具有不同的细胞去世方法。还在胶质瘤细胞系中研究了关键 DDR 和细胞周期蛋白的调节,包括 Chk1、γ-H2AX 和 p21(Waf1/Cip1)。

阿西替尼(axitinib)在神经胶质瘤中诱导衰老相关细胞死亡和坏死

总的来说,这些发现为使用阿西替尼联合硼替佐米克服胶质瘤的医治耐受药物性提供了新的视角。

在这项研究中,我们描述了阿西替尼医治影响诱导 DDR 的神经胶质瘤细胞活力。这种对基因毒性损伤的反应涉及通过一类蛋白激酶(包括 ATM、ATR)感知 DNA 损伤,然后激活导致暂时细胞周期停滞的 Chk1 和 Chk2 激酶,以及促进受损部位 DNA 修复复合物的组装在染色体。检测点调节因子 Chk1 和 p21 被发现促进损伤诱导的有丝分裂灾难和衰老样表型。

在这里,我们发现用阿西替尼(axitinib)医治神经胶质瘤细胞会触发 DDR,这能够通过磷酸化 H2AX 和 Ser345-Chk1 的水平延长来证明,导致 G2/M 期的细胞周期停滞和经历有丝分裂灾难的多倍体神经胶质瘤细胞的积累。此外,在 U87 和 T98 细胞系中,在较晚的时间点,当 Ser-345-Chk1 激活下降时,细胞周期抑制剂 p21 的过度表达会激活细胞衰老程序,导致衰老相关的细胞去世和处置细胞的坏死。相反,在 U251 阿西替尼耐受药物细胞中观察到 G2/M 期逐渐延长和处置后 72 小时多倍体细胞的积累。

许多抗癌药品,包括 DNA 损伤剂,可诱发有丝分裂灾难。特殊是,四倍体肿瘤细胞,本质上对有丝分裂异常敏感,对有丝分裂灾难的诱导很敏感。为了检查有丝分裂灾难的发生,使用形态特点和有丝分裂缺陷的存在。最初,有丝分裂灾难被定义为由异常有丝分裂引发起的细胞去世相关过程。然而,现如今已经证明有丝分裂灾难代表了细胞凋亡或坏死之前的一个步骤。在这方面,我们发现阿西替尼在药品敏感的 U87 和 T98 以及耐受药物的 U251 神经胶质瘤细胞中诱导有丝分裂灾难。事实上,所有经历有丝分裂灾难的神经胶质瘤细胞系都显示出多核化和线粒体质量延长,但只有 U87 和 T98 细胞去世。总的来说,我们的研究结果支持有丝分裂灾难代表衰老相关细胞去世之前的一个假设。

目前已经在体内和体外证明了两种不同类别的细胞衰老。复制性衰老代表增殖能力的稳定和长期丧失,尽管由于端粒丢失或功能障碍和过早衰老,尽管存在坚持的活力和代谢活动,以及过早衰老,一种 DNA 损伤衰老相关细胞去世端粒缩短前的程度。后者的衰老程序是由化学医治剂、氧化应激、致癌或有丝分裂讯号诱导的,尽管不同细胞系的 p53 状态不同,但仍会导致细胞活力减少并通过不同的细胞去世方法诱导细胞去世。事实上,我们证明了 β-gal+PI+和 β-gal-PI+细胞的数量延长,表明在阿西替尼暴露后 p53 野生型 U87 细胞中出现衰老相关的坏死和坏死细胞去世。在 p53 突变 T98 细胞系中,阿西替尼(axitinib)处置的细胞显示 β-gal+PI+表型,这是衰老相关细胞去世的迹象;在阿西替尼(axitinib)处置的 p53 突变体 U251 细胞中没有证明衰老细胞去世或坏死。

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