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阿西替尼/英立达是一种有效的选择性血管内皮生长因子受体的第二代抑制剂，在 II 期研究中显示出对晚后期甲状腺癌的活性。我们报告了研究中更新的总生存期和药代动力学/药效学 (PK/PD) 分析。
方式
任何组织学的晚后期甲状腺癌患病者 (N= 60) 碘 131 (131I) 未能控制疾病或131I 不适合医治，每日两次给予阿西替尼 5 毫克。评估了客观缓解率（主要终点）、缓解坚持时间、无进展生存期、总生存期、安全特性和 PK/PD 关系。
结果
客观反应率为 38 % [23 部分反应；95 % 置信区间 (CI) 26-52]，18 名 (30 %) 患病者病情稳定坚持 16 周以上。反应发生在所有组织学亚型中。中位随访 34 个月（95 % CI 32-37），中位总生存期为 35 个月（95 % CI 19-不可估计），中位无进展生存期为 15 个月（95 % CI 10-20），中位反应坚持时间为 21 个月（95 % CI 13-46）。最常见的 3/4 级医治相关不良事件包括高血压 (13 %)、蛋白尿 (8 %)、腹泻 (7 %)、体重减轻 (7 %) 和疲劳 (5 %)。PK/PD 分析揭示了随着阿西替尼血浆暴露量的延长，肿瘤体积变小和反应几率更大的趋势。
结论
阿西替尼/英立达在晚后期甲状腺癌的各种组织学亚型患病者中表现出活性和耐受性，表现出持久的反应和比较长的总生存期。阿西替尼可用于医治晚后期甲状腺癌。
据报道，在晚后期甲状腺癌患病者中，英立达 5 毫克 每日两次的 ORR 为 38 %，中位反应坚持时间为 21 个月。尽管样本量太小无法进行明确评估，但滤泡组织学似乎对阿西替尼最敏感。另有 18 名 (30 %) 患病者出现了协议定义的坚持≥16 周的稳定疾病；然而，其中 17 名患病者病情稳定，坚持时间≥30 周。这些转化为 15 个月的中位 PFS 和 35 个月的中位 OS。阿西替尼在131I 难治性晚后期甲状腺癌患病者 (N= 52) 中的另一项 II 期试验结果表明，ORR 为 35%，中位 PFS 为 16.1 个月，中位 OS 为 27.2 个月 。这两项试验一致证明阿西替尼在医治晚后期甲状腺癌方面具有活性。
由于在参加本试验之前不需要记录的疾病进展，鉴于转移扩散性甲状腺癌的自然史，PFS 和 OS 数据可能难以解释。现如今已经在晚后期甲状腺癌患病者中进行了几项评估 VEGFR TKI 的随机安慰剂对照 III 期试验。在这些试验中，接受安慰剂的患病者在研究开始时有或无疾病进展的甲状腺髓样癌 (MTC) 的中位 PFS 区别为 4 个月和 19.3 个月。同样，接受安慰剂的进行性分化型甲状腺癌 (DTC) 患病者的中位 PFS 为 5.8 个月。在一项随机安慰剂对照 II 期试验中，73 名接受安慰剂的 DTC 患病者中有 16 名 (22 %) 在 12 个月内病情稳定 。虽然这些安慰剂对照试验没有报告中位 OS，但生存分析可能会因与积极医治的交叉而混淆。几项单臂 II 期试验评估了 VEGFR TKI用于医治晚后期甲状腺癌（在线资源 1 中总结）。只有少数试验报告了索拉非尼医治患病者的中位 OS：在未接受过化学疗法或先前接受过化学疗法的非进展性甲状腺乳头状癌中区别为 23 和 38 个月，在进行性 DTC 中为 35 个月。
美国国家综合恶性肿瘤网络 2013 年临床实践指导建议考虑使用小分子激酶抑制剂进行全身医治，用于临床进展或有病症的转移扩散性131I 难治性 DTC。此外，欧洲肿瘤内科学会 2012 年临床实践指导建议将 TKI 用于转移扩散性 DTC 患病者的临床实验。当前研究的结果表明，阿西替尼可能是进行性或有病症的131I 难治性晚后期 DTC的潜在医治选择。在长期随访中，阿西替尼的 AE 特点与之前报告的结果相似，从而证实阿西替尼耐受性良好，毒性可控。
此处报告的结果表明，在 VEGF 延长最大和 sVEGFR2 降低的患病者中，客观反应的可能性延长；然而，由于观察到的反应者比例和 VEGF/sVEGFR2 四分位数变化有相当大的重叠，这些可能不是预测对阿西替尼反应的最好生物标志物。之前的一项研究还表明，莫特塞尼开始后 sVEGFR2 水平的变化可能预测转移扩散性 DTC 或 MTC 患病者的反应。在目前的研究中，阿西替尼 AUCss-cycle1较高的患病者是一种固有的阿西替尼暴露量度，与基线相比，肿瘤大小、PR 几率和中位 VEGF 延长幅度更大，sVEGFR 降低幅度更大。在转移扩散性 RCC 患病者中，更多的阿西替尼/英立达暴露也与更高的 ORR 和更长的 PFS 和 OS。其他研究人员对甲状腺癌患病者进行了 PK/PD 分析。例如，莫特塞尼 AUCss是比剂量更好的反应预测指标。此外，在第一个医治周期中帕唑帕尼的最大血浆浓度与肿瘤大小的最大变化相关，并且在高达反应的患病者中显着更高。
总之，阿西替尼/英立达似乎在晚后期甲状腺癌的各种组织学亚型中具有活性，其 ORR 高、中位反应坚持时间长、PFS 和 OS 都证明了这一点。招募了有限数量的间变性组织学患病者 (n= 2)，因此不可能在该亚型中得出明确的结论。阿西替尼还表现出总体良好的安全特性。此外，更多的阿西替尼暴露与生物标志物的有利差异和肿瘤大小的减小有关。PK/PD 分析表明，阿西替尼暴露量较高的患病者更有可能高达 PR，从而为耐受每日 2 次 5 毫克 起始剂量且血压不上升的患病者延长剂量提供了进一步的理由。总体而言，这些数据表明阿西替尼可能有助于医治131I 难治性晚后期甲状腺癌，基于耐受性和血压评估的个体化剂量滴定是必要的。需要更大规模的随机试验来确认阿西替尼/英立达在医治晚后期甲状腺癌中的作用。【微信：yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多：
