阿西替尼、阿昔替尼用于治疗转移性肾细胞癌

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所属分类:阿西替尼

近年来,靶向药物物改变了晚后期肾细胞癌 (RCC) 患病者的医治格局,大大改善了医治结果。几种靶向药物物现已获准用于医治转移扩散性 RCC (mRCC),并且一些新药品正在研究中。阿西替尼(英立达)是一种小分子吲唑衍生物,是一种口服、有效的多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂,可在体外以亚纳摩尔浓度选择性抑制血管内皮生长因子受体 (VEGFR)-1、-2 和 -3。在各种非临床模型中,阿西替尼已在体内证明靶点调节和抗血管生成。在药代动力学研究中,阿西替尼与食物一起口服给药,建议方案为每日两次,每日两次,连续给药,可迅速吸收,在 2-6 小时内高达峰值浓度。阿西替尼主要通过细胞色素 P450 (CYP) 系统在肝脏中代谢,只有不到 1% 的给药药品在尿液中以原形通过。阿西替尼的药代动力学似乎不会因联合给药的化疗而改变,抗酸剂没有临床显着影响。但是,禁止与 CYP3A4 和 1A2 诱导剂共同给药。此外,质子泵抑制剂会减少阿西替尼的吸收率。延长的阿西替尼暴露与更高的治疗效果相关,表现为肿瘤灌注和体积降低。在先前接受过细胞因子、化学疗法或靶向药物物医治的晚后期 RCC 患病者的三项 II 期临床实验中,阿西替尼已证明具有良好的非累积毒性的抗癌活性。在一项针对细胞因子难治性 mRCC 的西方患病者的研究中,客观缓解率 (ORR) 为 44.2% (95% CI 30.5, 58.7)。进展的中位时间为 15.7 个月(95%CI 8.4、23.4),中位总生存期(OS)为 29.9 个月(95%CI 20.3,不可估计)。在索拉非尼难治性 mRCC 患病者的第二项研究中,ORR 为 22.6%(95% CI 12.9, 35.0)。中位无进展生存期 (PFS) 为 7.4 个月(95% CI 6.7, 11.0),中位 OS 为 13.6 个月(95% CI 8.4, 18.8)。

阿西替尼、阿昔替尼用于治疗转移性肾细胞癌

在这三项研究中,报告的常见的不良事件是疲劳、高血压、手足综合征 (HFS) 和胃肠道毒性,这些通常能够通过标准的医疗干预来控制。值得注意的是,日本研究中 HFS 和蛋白尿的发生率高于西方研究中报道的细胞因子难治性 mRCC 患病者。

阿西替尼、阿昔替尼用于治疗转移性肾细胞癌

舒张压≥90 mmHg 与治疗效果延长之间观察到的相关联性表明可能够用作预后生物标志物。然而,这需要进一步调查。正在进行两项随机 III 期临床实验,以确定阿西替尼对 mRCC 患病者一线和二线医治的治疗效果。

阿西替尼、阿昔替尼用于治疗转移性肾细胞癌

阿西替尼(英立达)已在几个非临床模型中证明了体内靶点调节和抗血管生成。在各种肿瘤类别的异种移植肿瘤小鼠模型中,阿西替尼的抗癌活性与肿瘤血管化和血流量的显着降低以及肿瘤变小有关。这些是在与其体外效力一致的一系列血浆浓度下实现的,并且是剂量依赖性的。C目标值(体内药理浓度所需)被确定为 ~0.5 nmol/L(未结合),这在人类中是将相当于 ~100 nmol/L(总计)的 C目标。

在晚后期实体瘤患病者的阿西替尼 I 期研究中,人类的最大耐受剂量和推荐剂量被确定为每日 5 mg,每日两次,连续给药方案。高血压和口腔炎是主要的剂量限制在 I 期研究时间段观察到的毒性;这些主要是在较高剂量的阿西替尼(英立达)中观察到的。其他不良事件 (AE) 包括疲劳、腹泻、恶心和呕吐。

在第一项研究中,对 52 名细胞因子难治性 mRCC 患病者进行了研究,患病者在 28 天医治周期内在禁食状态下接受阿西替尼(每日两次,每次 5 mg),直至疾病进展或出现不可接受的毒性。结果来自该研究表明 ORR 为 44.2%(23 名患病者;95% CI 30.5,58.7),根据实体瘤中的反应评估标准,两个完全反应(4%)和 21 个部分反应(PR;40%)表明( RECIST)。此外,22 名患病者 (42%) 表现出坚持超过 8 周的稳定疾病 (SD),其中 13 名 (25%) 患病者的 SD 至少坚持 24 周。中位反应坚持时间为 23.0 个月。进展的中位时间为 15.7 个月(95% CI 8.4,23.4),中位 OS 为 29.9 个月(95% CI 20.3,不可估计)。

第二项 II 期研究在 62 名对基于索拉非尼的医治没有反应的晚后期和难治性 RCC 患病者中评估了阿西替尼。在这项研究中,先前的医治不仅限于索拉非尼,还可能包括细胞毒性医治、细胞因子和其他靶向医治,如舒尼替尼、贝伐珠单抗和替西罗莫司。在 14 名患病者中观察到 PR,ORR 为 22.6% (95% CI 12.9, 35.0),11 名患病者 (18%) 为 SD,25 名患病者 (40%) 疾病进展。在获得基线后数据的 50 名患病者中有 40 名 (80.0%) 出现了某种阶段的肿瘤变小。

在这项研究中,在剂量滴定至每日两次 > 5 毫克 的患病者组(7/33;21%)以及保持每日两次 5 毫克 或剂量调整的患病者中观察到肿瘤反应每日两次 <5 毫克 (7/29; 24%)。基于剂量滴定的阿西替尼医治时间段目标病变的最大降低百分比(根据 RECIST)。这些结果表明,阿西替尼的剂量滴定(即阿西替尼以更高的剂量 [高于其标准起始剂量])可能会改善某些患病者对医治的反应。这正在一项正在进行的随机、双盲、II 期研究中进行研究,该研究对 mRCC 患病者进行或不进行剂量滴定。

中位随访 22.7 个月(95% CI 6.7, 11.0)后,中位 PFS 为 7.4 个月(95% CI 6.7, 11.0),中位 OS 为 13.6 个月(95% CI 8.4, 18.8)。

在对既往基于细胞因子的医治无效的 mRCC 日本患病者的第三项 II 期研究中,患病者(n = 64)接受了连续给药的阿西替尼(起始剂量:5 mg,每日两次)。报告的 ORR 为 55%在这项研究中,中位 PFS 为 12.9 个月(95% CI 9.8, 15.6)。

阿西替尼(英立达)是一种有效的选择性 VEGFR-1、-2 和 -3 抑制剂,口服给药,给药时间表方便。阿西替尼已被证明可减少血管通透性、肿瘤血管化和肿瘤体积,并已证明作为单一药品对细胞因子和/或索拉非尼难治性 mRCC 患病者具有抗癌活性。与目前批准用于 mRCC 的其他活性药品相比,阿西替尼的活性范围最高,并提出了很高的期望。阿西替尼(英立达)还具有与可控 AE 相关的有利和非累积耐受性特点,其严重阶段通常为轻度至中度。阿西替尼与 DBP 治疗效果之间的潜在关联目前正在评估中,初步结果很有希望。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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