阿西替尼(Axitinib)与分次放疗相结合具有明显优势

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所属分类:阿西替尼

各种抗血管生成策略已被证明在临床前肿瘤模型中是有效的,无论是作为单一药品还是与放射联用。然而,临床获益相对较小,关于最好安排的问题仍然存在。当前工作的目标是评估急性医治的顺序是否严重影响肿瘤的病理生理和医治反应。阿西替尼(Axitinib)是一种主要靶向血管内皮生长因子受体的抑制剂,在两种人类前列腺异种移植肿瘤模型中,在每次放射医治之前或之后给药。按顺序冷冻肿瘤以监控 (1) 血管间距、(2) 周细胞和基底膜覆盖率和 (3) 缺氧的变化。尽管在每个肿瘤模型中都观察到了类似的血管计数降低,但肿瘤血管系统并未在功能上正常化。相反,肿瘤缺氧延长,伴随着周细胞和基底膜的逐渐分离。最终,发现对于每种组合方案,肿瘤生长抑制是等效的。这些研究表明,阿西替尼(Axitinib)与分次医治相结合具有明显优势,但反对对肿瘤细胞或肿瘤血管系统的急性放射致敏或放射保护。相反,辐照后和辐照前的每天给药同样能够很好地补充对放射性疗法的反应。伴随着周细胞和基底膜的逐渐分离。最终,发现对于每种组合方案,肿瘤生长抑制是等效的。

为了确定阿西替尼是否会导致肿瘤氧合的急性改变,从而产生放射敏感性,在每个 2-Gy 部分辐射前 1 小时或后 1 小时施用该药品,坚持大约 2 周。对于 PC-3和 DU145 肿瘤。对于 PC-3 肿瘤,与预处置对照相比,灌注和总血管间距几乎在所有时间都随着医治时间的延长而显着延长。对于 DU145 肿瘤,灌注血管间距通常随着医治而延长,但在第 11 天,阿西替尼预照射方案的反应变化很大。在任一肿瘤模型中,在任何时间都未发现总血管间距或灌注血管间距存在显着的时间表依赖性差异。

阿西替尼(Axitinib)与分次放疗相结合具有明显优势

在照射前接受阿西替尼(Axitinib)医治后,血管中 PDGFRβ+ 周细胞的解离逐渐延长。对于照射后的阿西替尼医治,解离延长得更缓慢,直到第 11 天(P< 0.001),当其水平接近照射前安排时才显着高于医治前对照。未医治的小肿瘤 (370 ± 20 mm3) 和大肿瘤 (940 ± 160 mm3) 之间未发现显着差异(P= 0.23)。

阿西替尼(Axitinib)与分次放疗相结合具有明显优势

我们实验室之前的工作描述了 DU145 肿瘤中分次放射性疗法、阿西替尼(Axitinib)或联合医治 1-3 周后的肿瘤病理生理反应。每周一次,阿西替尼和联合使用药都显着降低了灌注血管计数,同时延长了肿瘤缺氧。内皮细胞凋亡也随着联合方案而延长。这些结果反对每周一次医治引发起的肿瘤血管系统功能正常化,尽管可能会忽视初期更急性的肿瘤氧合变化。

目前的调查旨在以两种方法扩展这些研究。首先,在医治开始后第 2、4 和 7 天冷冻肿瘤以更好地表征初期反应。其次,在肿瘤病理生理反应和总体生长抑制方面比较了替代组合医治方案。由于先前的工作表明在第一周内对阿西替尼的反应逐渐延长肿瘤缺氧,我们预计计划以单独使用英立达开始的联合医治可能会影响后续放射医治的有效性。因此,我们对比了急性测序的改变:在给予阿西替尼之前 1 小时或之后 1 小时进行放射。对这些时间表的反应差异可能反映了氧气输送的急性改变和阿西替尼诱导的内皮细胞放射增敏。

在选择的次优剂量下,分次放射性疗法和阿西替尼(Axitinib)都在一定阶段上减缓了 DU145 和 PC-3 肿瘤模型中的肿瘤进展。在每种情况下,联合治疗方法都产生了显着且坚持的生长抑制。如前所述,对于未医治的肿瘤,总的和灌注的血管间距随着肿瘤生长而显着延长,而在没有肿瘤生长的情况下,联合医治会延长。在阿西替尼维持医治 2 周后也观察到坚持的肿瘤休眠,无论初始医治是单独放射性疗法还是联合医治。这与之前的研究表明,当 SU11248 维持医治后单独放射性疗法、单独用药物或联用时,能够增加肿瘤控制。尽管肿瘤体积在整个维持医治过程中保持不变,但灌注血管间距逐渐延长到与大体积未医治对照相同的水平。血管间距在第 1-4 天的初始延长可能反映了医治肿瘤中多余的、不太成熟的血管的修剪,随后在第 9-18 天继续延长,因为肿瘤细胞逐渐长出它们的脉管系统。在对照肿瘤中,肿瘤细胞最终也会长得过长或破坏了它们的脉管系统,但相对肿瘤体积要大得多,能够想象,在这一点上,血管生成的生长不再可以跟上肿瘤细胞的快速增殖。

总而言之,医治顺序的急性改变对任何测量的病理生理学指标都没有可测量的影响。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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