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群体药代动力学数据表明英立达/阿西替尼血浆暴露与转移扩散性肾细胞癌的治疗效果相关。阿西替尼剂量滴定可能会优化暴露并改善结果。我们前瞻性地评估了英立达剂量滴定在既往未经医治的转移扩散性肾细胞癌患病者中的治疗效果和安全特性。
方式
在这项随机、双盲、多中心、2 期研究中，患病者来自捷克共和国、德国、日本、俄罗斯、西班牙和美国的 49 家医院和门诊。未经医治的转移扩散性肾细胞癌患病者在 4 周的导入期内每日两次接受英立达 5 毫克。将血压≤150/90 mmHg、无 3 级或 4 级医治相关毒性作用、未降低剂量、连续 2 周吃不超过两种降压药的患病者按东部肿瘤协作组体能状态分层（0比较1)，然后随机分配 (1:1) 使用阿西替尼进行掩蔽滴定至每日两次总剂量 7 毫克，然后 10 毫克（如果耐受）或安慰剂滴定。不符合这些标准的患病者无需滴定即可继续医治。主要目标是对比随机组之间实现客观反应的患病者比例。安全特性分析基于接受至少一剂阿西替尼的所有患病者。
发现
在 2009 年 9 月 2 日至 2011 年 2 月 28 日时间段，我们招募了 213 名患病者，其中 112 名被随机分配到英立达滴定组（56 名患病者）或安慰剂滴定组（56 名患病者）。91 人不符合滴定条件，10 人在导入期退出。阿西替尼滴定组中的 30 名患病者（54%，95% CI 40-67）有客观反应，安慰剂滴定组中的 19 名患病者（34%，22-48]）也有客观反应（单侧 p=0·019 ）。54 名 (59%, 95% CI 49-70) 的非随机患病者高达了客观反应。接受医治的患病者中常见的 3 级或更严重的全因不良事件是高血压（英立达滴定组 56 人中有 10 人 [18%]比较安慰剂滴定组 56人中有5 人 [9%]与非随机组 91 人中有 45 人 [49%]）、腹泻（7 人 [13%]对2 人 [4%]对8 人 [9%]）和体重减轻（4 人 [7%]对3 人 [5%] ]对6 个 [7%]）。英立达滴定组的 15 名（27%）患病者、安慰剂滴定组的 13 名（23%）患病者和 35 名（38%）非随机患病者报告了一种或多种全因严重不良事件。在所有 213 名患病者中，最常见的严重不良事件是疾病进展和脱水（各 8 人 [4%]），以及腹泻、呕吐、肺炎和食欲下降（各 4 人 [2%]）。
解释
阿西替尼/英立达滴定组中更大比例的患病者获得客观缓解，这支持了在选定的转移扩散性肾细胞癌患病者中进行个体英立达剂量滴定的概念。阿西替尼在未经医治的该病患病者中显示出具有可控安全特性的临床活性。
在这项随机 2 期试验中，最初耐受每天两次 5 毫克 剂量英立达的初治转移扩散性肾细胞癌患病者的比例显着高于英立达滴定医治的客观反应，而不是安慰剂滴定医治。因此，这些结果支持个体阿西替尼剂量滴定的概念。这些数据进一步证明阿西替尼在转移扩散性肾细胞癌患病者的一线医治中具有临床活性（小组）。阿西替尼在这种情况下的临床活性也得到了阿西替尼与索拉非尼在初治转移扩散性肾细胞癌患病者中的 3 期试验结果的支持，其中接受阿西替尼医治的患病者中位无进展生存期为 10·1 个月，大约三分之一的患病者高达了客观反应。与本研究中的人群相比，3 期研究中的大多数患病者是从东欧和印度招募的；两项研究之间的地域差异可能已转化为患病者特定特点或支持性医学护理或两者兼而有之的差异。与 3 期试验报告的结果一致，本试验中的ECOG 体能状态对接受英立达医治的总体患病者群体的中位无进展生存期有影响，在有 ECOG 表现的患病者中注意到更长的中位无进展生存期状态 0 与 1。由于潜在的偏倚特点，应小心进行交叉试验对比的推论，但本研究中总体人群和个体医治组的中位无进展生存期比之前在一线转移扩散性肾细胞癌环境中其他抗血管生成药品的 2 期和 3 期研究要长。
总之，目前的数据显示英立达/阿西替尼在转移扩散性肾细胞癌的一线医治中具有临床活性，与接受安慰剂滴定的患病者相比，英立达剂量滴定与更大比例的患病者高达客观反应相关，与潜在的用于延长毒性作用。阿西替尼滴定对其他临床结局指标的影响，如无进展生存期或总生存期，以及患病者选择滴定和滴定方案的最好方式，需要进一步研究。【微信：yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多：
