阿西替尼(axitinib)、英立达联合吉西他滨医治晚后期胰腺癌的治疗效果和安全特性-

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摘要

　　阿昔替尼（阿西替尼）是一种有效的选择性血管内皮生长因子受体 1-3 抑制剂。该分析比较了阿西替尼加吉西他滨对来自日本、北美和欧盟的晚期胰腺癌患者的疗效和

　　英立达（阿西替尼(axitinib)）是一种有效的选择性血管内皮生长因子受体 1-3 抑制剂。该分析对比了阿西替尼(axitinib)加吉西他滨对来自日本、北美和欧盟的晚后期胰腺癌患病者的治疗效果和安全特性，这些患病者参加了一项随机 III 期研究。

　　方式

　　按疾病阶段分层的患病者 (n= 632) 被随机分配 (1:1) 接受阿西替尼(axitinib)/吉西他滨或安慰剂/吉西他滨。英立达的起始剂量为 5 毫克，每日两次，吉西他滨的剂量为 1000 毫克/m2，每周一次，共 3 周，每 4 周为一个周期。主要终点是总生存期。

　　结果

　　其中日本患病者，中位总体生存期为不可估计（95％置信区间，7.4个月不可估计）与英立达/吉西他滨（Ñ= 58）和9.9个月（95％置信区间，7.4-10.5）与安慰剂/吉西他滨（Ñ= 56)（风险比 1.093 [95% 置信区间，0.525–2.274]）。阿西替尼(axitinib)/吉西他滨的中位生存随访（范围）为 5.1 个月（0.02-12.3），而安慰剂/吉西他滨为 5.4 个月（1.8-10.5）。同样，在北美或欧盟的患病者中，阿西替尼(axitinib)/吉西他滨和安慰剂/吉西他滨的总生存期未检查到差异。日本患病者使用英立达/吉西他滨的常见不良(系统自动过滤词)是疲劳、厌食、发声困难、恶心和血小板计数降低。尽管某些不良(系统自动过滤词)的发生率存在差异，但阿西替尼(axitinib)的安全特性在来自三个地区的患病者中大致相似。探索性分析未显示阿西替尼(axitinib)/吉西他滨相关高血压与总生存期之间存在任何相关联性。

　　结论

　　在日本或其他地区的晚后期胰腺癌患病者中，阿西替尼(axitinib)/吉西他滨虽然能够耐受，但与单独使用吉西他滨相比并没有提供生存收益。

　　目前按地区（日本、北美和欧盟）对阿西替尼(axitinib)（英立达）联合吉西他滨医治晚后期胰腺癌患病者的 III 期试验进行的分析揭示了一些发现。首先，在日本晚后期胰腺癌患病者中，阿西替尼(axitinib)和吉西他滨的联合医治并没有比吉西他滨单独医治改善 OS，这与总体研究人群中报告的结果一致。同样，在北美或欧盟的患病者中，未观察到在吉西他滨基础上添加英立达的生存收益。其次，虽然之前的 II 期开放标签随机研究表明阿西替尼(axitinib)/吉西他滨比转移扩散性胰腺癌患病者的局部晚后期生存收益更大，这项 III 期研究未能证实三个地区中任何一个地区的局部晚后期疾病患病者的生存几率更高。第三，每个地区的两个医治组之间的 PFS 没有差异。尽管三个地区的后续全身医治使用率介于 9.1% 和 22.2% 之间，但鉴于许多患病者在接受研究医治时仍在接受研究医治，因此解释这些数据以确定其对 OS 的影响将很复杂。最后分析。值得注意的是，局部晚后期疾病的 OS 的 HR 接近 2，每个区域转移扩散性疾病的 HR 接近 1。这些结果表明，局部晚后期患病者和转移扩散性疾病患病者可能不会以相同的方法对研究医治产生反应，因此应在临床研究中区别进行评估。

　　尽管在评估的三个地区中联合医治缺乏治疗效果是一致的，但我们观察到临床实践的一些地理差异以及参与研究的患病者的基线特点。日本患病者接受吉西他滨医治的坚持时间最长（阿西替尼(axitinib)/吉西他滨组和安慰剂/吉西他滨组开始 5 和 4 个周期，吉西他滨医治区别为 119 天和 99 天），北美患病者最短（2 个和 3 个周期）区别为 43 天和 71 天）。一般来说，本研究中在日本患病者中观察到的吉西他滨医治坚持时间更长可能有助于更好的治疗效果。日本的大多数患病者（阿西替尼(axitinib)/吉西他滨组与安慰剂/吉西他滨组区别为 78% 和 77%）的 ECOG PS 0，相比之下，北美任一组的患病者均为 38%。患有局部晚后期而非转移扩散性疾病的患病者百分比在日本最高（阿西替尼(axitinib)/吉西他滨组与安慰剂/吉西他滨组区别为 31% 和 34%），而北美最低（任一组均为 20%），这可能影响了医治时间。在医治时间段，日本患病者阿西替尼(axitinib)剂量降低或剂量中断的比例高于其他两个地区，相反，日本患病者阿西替尼(axitinib)剂量延长的比例较低。值得注意的是，日本人和白人受试者的阿西替尼(axitinib)血浆暴露量相似（患有局部晚后期而非转移扩散性疾病的患病者百分比在日本最高（阿西替尼(axitinib)/吉西他滨组与安慰剂/吉西他滨组区别为 31% 和 34%），而北美最低（任一组均为 20%），这可能影响了医治时间。在医治时间段，日本患病者阿西替尼(axitinib)剂量降低或剂量中断的比例高于其他两个地区，相反，日本患病者阿西替尼(axitinib)剂量延长的比例较低。值得注意的是，日本人和白人受试者的阿西替尼(axitinib)血浆暴露量相似（患有局部晚后期而非转移扩散性疾病的患病者百分比在日本最高（阿西替尼(axitinib)/吉西他滨组与安慰剂/吉西他滨组区别为 31% 和 34%），而北美最低（任一组均为 20%），这可能影响了医治时间。在医治时间段，日本患病者阿西替尼(axitinib)剂量降低或剂量中断的比例高于其他两个地区，相反，日本患病者阿西替尼(ax
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itinib)剂量延长的比例较低。值得注意的是，日本人和白人受试者的阿西替尼(axitinib)血浆暴露量相似（日本患病者阿西替尼(axitinib)剂量降低或剂量中断的百分比高于其他两个地区，相反，日本患病者阿西替尼(axitinib)剂量延长的百分对比低。值得注意的是，日本人和白人受试者的阿西替尼(axitinib)血浆暴露量相似（日本患病者阿西替尼(axitinib)剂量降低或剂量中断的百分比高于其他两个地区，相反，日本患病者阿西替尼(axitinib)剂量延长的百分对比低。值得注意的是，日本人和白人受试者的阿西替尼(axitinib)血浆暴露量相似。因此，阿西替尼(axitinib)的药代动力学似乎不能解释日本患病者阿西替尼(axitinib)剂量降低率较高或阿西替尼(axitinib)剂量延长率较低的原理。日本吉西他滨或阿西替尼(axitinib)剂量降低的患病者比例高于其他两个地区，部分原理是日本患病者接受医治的时间更长，因此有更多的机遇降低剂量。