阿西替尼(axitinib)和克唑替尼(crizotinib)联合治疗方法抑制骨质流失-

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所属分类:医学快讯
摘要

  去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 是男性癌症相关死亡的主要原因。患者死亡和发病的主要原因是骨转移和重塑,导致成骨细胞和溶骨性病变。最近,多激酶抑制剂(VEG

  去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 是男性恶性肿瘤相关去世的主要原理。患病者去世和发病的主要原理是骨转移扩散和重塑,导致成骨细胞和溶骨性病变。最近,多激酶抑制剂(VEGFR2 和 c-MET 抑制剂)卡博替尼(cabozantinib)被证明对患病者的骨病变有效。在这项研究中,我们在小鼠模型的联合试验中测试了多激酶抑制剂:阿西替尼(axitinib)(VEGFR 抑制剂)和克唑替尼(crizotinib)(c-MET 抑制剂)。

  方式

  VCaP-Luc 细胞在完整和去势的 NOD-SCID-γ (NSG) 小鼠中作为皮下植入物生长,以确认雄激素依赖性。对于骨转移扩散模型,两组 NSG 小鼠(阉割的和完整的)接受了 VCaP-Luc 细胞原位注射到左胫骨骨髓腔中。使用生物发光成像每周
阿西替尼(axitinib)和克唑替尼(crizotinib)联合治疗方法抑制骨质流失-
监控小鼠的肿瘤生长。根据肿瘤生物发光讯号将动物随机分为 4 组:载体、单独的克唑替尼(crizotinib)、单独的阿西替尼(axitinib)、克唑替尼(crizotinib)和阿西替尼(axitinib)的组合。每周通过体内2-D X 射线成像对动物进行成像以监控骨重塑。在研究结束时,对动物实施安乐死,并提取两个胫骨进行离体高分辨率 3-D 微型计算机断层扫描 (μCT) 成像。

  结果

  皮下模型显示雄激素刺激可能对 VCaP-Luc 细胞的生长有帮助但不是必需的。在完整动物的胫骨内生长的 VCaP-Luc 细胞引发起骨的广泛重塑,具有混合的成骨细胞(骨形成)和溶骨性(骨基质溶解)损伤。成骨细胞病变占主导地位,有时超出胫骨干进入周围组织。相比之下,在阉割动物的整个研究中,只有溶骨性病变很突出。单独使用克唑替尼(crizotinib)医治降低了去势动物的溶骨性病变。单独的阿西替尼(axitinib)降低了完整动物的成骨细胞病变。

  结论

  我们的数据表明,联合抑制 c-MET 和 VEGFR 可有益于医治 CRPC 中的转移扩散性骨病,并且这些药品作用于疾病的两个不同程度。

  克唑替尼(crizotinib)是 c-MET 和几种相关酪氨酸激酶的有效选择性抑制剂。C-MET 及其配体肝细胞生长因子 (HGF) 参与细胞增殖、分化、运动和存活。克唑替尼(crizotinib)通过抑制肿瘤细胞增殖、微血管密度和血管生成表现出剂量依赖性的抗癌作用。由于在前列腺癌中的肿瘤效应,与淋巴结转移扩散或原发肿瘤相比,骨转移扩散中 c-MET 表达上升,与未去势患病者相比,去势患病者肿瘤中的c-MET 表达上升。此外,c-MET通路被认为在成骨细胞和破骨细胞的增殖、分化和迁移中发挥作用。c-MET 配体 HGF 可由多种细胞类别分泌,包括破骨细胞和间充质细胞,可能形成骨重塑的自分泌和旁分泌调节。本研究中使用的另一种激酶抑制剂阿西替尼(axitinib)是一种有效的选择性血管生成抑制剂,靶向 VEGFR2。循环 VEGF 水平上升与 PC 患病者的不良预后相关。VEGF 及其受体显示在成骨细胞和破骨细胞中表达 ,通过 VEGFR 通路的自分泌和旁分泌激活发挥多种功能。考虑到 c-MET 和 VEGFR 在 PC 转移扩散中的功能,我们假设通过结合两种靶向药物物同时阻断这两种途径可能会给 PC 患病者带来实质性的益处。我们的数据显示,单独使用阿西替尼(axitinib)或阿西替尼(axitinib)和克唑替尼(crizotinib)联用可减少完整(雄激素阳性)和去势(雄激素阴性)小鼠模型的肿瘤负荷。有趣的是,只有阿西替尼(axitinib)和克唑替尼(crizotinib)的组合在两种模型中都显示出骨量(BV/TV 比)的改善。这表明联合医治在 PC 的完整(雄激素阳性)和去势(雄激素阴性)小鼠模型中对肿瘤负荷和骨量都有明显的好处。这种组合也能够通过具有双重或多重特异性的单一药剂实现,如卡博替尼(cabozantinib)所示,卡博替尼(cabozantinib)是受体酪氨酸激酶的有效抑制剂,包括 MET、VEGFR2、AXL、FLT-3、KIT 和 RET。事实上,卡博替尼(cabozantinib)用于转移扩散性 CRPC 患病者的 II 期适应性随机停药试验产生了令人鼓舞的结果,表明 68% 的可评估患病者的骨扫描有明显改善。另一方面,当每种化合物或途径的剂量需要修改时,两种单独的化合物(例如克唑替尼(crizotinib)和阿西替尼(axitinib))的共同给药将允许灵活性。

  我们的结果表明,c-MET(克唑替尼(crizotinib))和 VEGFR2(阿西替尼(axitinib))抑制剂的共同给药抑制了肿瘤生长并维持了骨表型。c-MET 和 VEGFR 的联合抑制可能有益于医治 CRPC 中的转移扩散性骨病,并且药品作用于疾病的两个不同程度。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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