英立达、阿西替尼(axitinib)医治无法治愈的腺样囊性癌-

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摘要

  复发性/转移性腺样囊性癌 (ACC) 是一种无法治愈的疾病,没有标准治疗方法。大多数 ACC 表达致癌转录因子 MYB(也称为 c-myb),通常在MYB基

  重复发性/转移扩散性腺样囊性癌 (ACC) 是一种无法治愈的疾病,没有标准医治方式。大多数 ACC 表达致癌转录因子 MYB(也称为 c-myb),通常在MYB基因重排的背景下。这项酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 阿西替尼(axitinib)/英立达的 II 期试验检验了 MYB 激活的靶向通路对 ACC 具有医治效果的假设。

  患病者和方式

  这是一项极小极大的两程度 II 期试验,招募了任何原发部位无法治愈的 ACC 患病者。需要进行性或有病症的疾病。患病者接受英立达 5 毫克 口服,每天两次;允许剂量递增。主要终点是最好总体反应 (BOR)。进行了一项探索性分析,将生物标志物与药品好处相关联,包括对 11 名患病者进行下一代测序 (NGS)。

  结果

  登记了 33 名患病者并对其反应进行了评估。15 名患病者的阿西替尼(axitinib)/英立达剂量延长。22 例(66.7%)实现了肿瘤变小;3 (9.1%) 已确认部分反应。25 名 (75.8%) 患病者病情稳定,其中 10 名患病者病情稳定超过 6 个月。中位无进展生存期 (PFS) 为 5.7 个月(范围 0.92-21.8 个月)。3 级阿西替尼(axitinib)相关毒性包括高血压、口腔痛苦和疲劳。注意到MYB/NFIB重排具有更高的 PFS 趋势,尽管这没有统计学意义。NGS 揭示了三个具有 4q12 扩增的肿瘤,产生了延长的阿西替尼(axitinib)靶向基因PDGFR/KDR/KIT 的拷贝.两名 4q12 扩增患病者病情稳定超过 6 个月,其中一名患病者肿瘤显着降低,研究中最长的 PFS(21.8 个月)。

  结论

  尽管未高达主要终点,但阿西替尼(axitinib)/英立达表现出临床活性,并且在纳入试验前大多数疾病进展的患病者已实现肿瘤变小。对 MYB 生物标志物和基因组分析的分析表明,4q12 扩增的 ACC 是受益于 TKI 医治的疾病子集的假设。

  确定与收益相关的临床和分子标志物是提高阿西替尼(axitinib)/英立达对 ACC 的临床效用的一种策略。这一研究概念的部分原理是 MYB 是一种中枢致癌驱动因子,可激活阿西替尼(axitinib)靶向的许多讯号通路。然而,未发现临床结果与 IHC 的 MYB 表达之间存在关联。我们确实观察到MYB+/NFIB+患病者的mPFS比具有其他 FISH 模式(MYB+/NFIB-、MYB-/NFIB+和MYB-/NFIB-)的肿瘤患病者更长),尽管其机制基础尚不明白,且差异无统计学意义。最近,两组发表的观察结果表明,超过三分之一的 t(6;9) 阴性或 MYB 阴性 ACC 含有 t(8;9) 重排,导致另一个 MYB 家族基因MYBL1 的高表达,产生一个基因表达签名类似于在观察到的MYB融合瘤。单独的MYB状态可能不足以描述有意义的临床亚组。

  11 例 NGS 鉴定出 3 例 4q12 扩增,导致阿西替尼(axitinib)/英立达靶标PDGFRA/KDR/KIT 的基因拷贝数延长。这种 4q12 扩增子已在胶质母细胞瘤、恶性外周神经鞘瘤和非小细胞肺癌中得到描述,临床前证据表明它与 TKI 易感性有关。两名 4q12 扩增患病者的阿西替尼(axitinib)确实产生了超过 6 个月的肿瘤消退和 SD。虽然在使用英立达后的样本中检查到患病者 4 的双倍拷贝数延长,但患病者 5 实现的令人印象深刻的肿瘤消退和 PFS(21.8 个月)(拷贝数延长 14 倍)表明假设,在这两种情况下, 4q12 扩增表示对 PDGFRA/KDR/KIT 讯号传导的致癌依赖性和对阿西替尼(axitinib)的敏感性。原发性 ACC 病例的基因组分析显示,这种扩增仅存在于所分析的 55 个(1.8%)肿瘤中的 1 个,延长了在 11 例 (27.3%) 病例中观察到它的可能性是对更晚后期疾病的丰富。理想情况下,未来的试验将丰富 4q12 扩增的患病者,以进一步评估 TKI 对该 ACC 亚群的治疗效果,并解决扩增阶段怎样与药品收益相关。值得强调的是,我们的研究表明,4q12 扩增的存在不是阿西替尼(axitinib)/英立达收益的必要条件,因为在没有这种改变的患病者中实现了持久的肿瘤消退。此外,这里的基因组分析仅限于少数患病者,需要全面调查使用分析来确定阿西替尼(axitinib)/英立达在 ACC 患病者中收益的预测因子的效用。

  总之,阿西替尼(axitinib)/英立达具有抗 ACC 的活性,可在大多数具有临床挑战性的重复发/转移扩散性疾病
英立达、阿西替尼(axitinib)医治无法治愈的腺样囊性癌-
人群中实现肿瘤降低。生物标志物和基因组分析为一小群无法治愈的 ACC 提供了对生物学景观的独特见解。仍然需要更全面地将分子分析纳入 ACC 研究,以告知怎样有效开发新的医治方式。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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