阿西替尼(axitinib)(Axitinib)作为上皮性卵巢癌医治剂的临床前评估-

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   阿西替尼 (Axitinib)是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂,对各种实体瘤具有抗癌活性。我们研究了阿西替尼在上皮性卵巢癌 (EOC) 中的抗癌作用。我们用阿

  阿西替尼(axitinib)(Axitinib)是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂,对各种实体瘤具有抗肿瘤活性。我们研究了阿西替尼(axitinib)在上皮性卵巢癌 (EOC) 中的抗肿瘤作用。我们用阿西替尼(axitinib)处置 EOC 细胞(A2780、HeyA8、RMG1 和 HeyA8-MDR),以评估其对细胞活力、细胞凋亡和迁移的影响。进行蛋白质印迹以评估 VEGFR2、ERK 和 AKT 水平,并进行 ELISA 和 FACS 以根据阿西替尼(axitinib)医治评估细胞凋亡。此外,体内使用 A2780、RMG1 和 HeyA8-MDR 细胞系进行异种移植物实验。我们用 EOC 的患病者衍生异种移植模型 (PDX) 重复了实验。Axitinib 显着抑制细胞存活和迁移,并延长 EOC 细胞的凋亡。A2780、RMG1 和 HeyA8 中 VEGFR2 的表达和 AKT 和 ERK 的磷酸化在阿西替尼(axitinib)医治下呈剂量依赖性减少,但在 HeyA8-MDR 中没有。在体内实验中,与对照相比,阿西替尼(axitinib)在药品敏感(A2780)的异种移植模型、铂敏感 EOC 的透明细胞癌(RMG1)和 PDX 模型中显着减少了肿瘤重量,但对耐受药物细胞系(HeyA8-MDR)无效) 或经过大量预处置的耐火 PDX 模型。阿西替尼(axitinib)通过抑制与细胞增殖、凋亡和迁移相关的 VEGFR 讯号,在药品敏感或透明细胞 EOC 细胞中显示出显着的抗肿瘤作用,但在耐受药物细胞中没有。

  阿西替尼(axitinib)(Axitinib)是一种高选择性的 VEGFR 酪氨酸激酶抑制剂,被认为是医治转移扩散性肾细胞癌最有效的物质之一。在这项研究中,我们展示了阿西替尼(axitinib)的抗血管生成和抗癌活性,具有用于医治 EOC 的潜力。在体外研究表明,阿西替尼(axitinib)以剂量依赖性方法显着抑制 EOC 细胞的增殖和迁移,并延长细胞凋亡。最初,细胞活力实验表明,阿西替尼(axitinib)在所有 EOC 细胞中都显示出细胞毒活性。此外,在 EOC 细胞系中证实了阿西替尼(axitinib)诱导的细胞凋亡。然而,在证实 EOC 细胞系中 VEGFR 及其下游讯号传导的蛋白质印迹中,在 HeyA8-MDR 中未观察到阿西替尼(axitinib)诱导的 VEGFR2 抑制作用、AKT 磷酸化和 ERK。与 A2780 和 HeyA8 不同,迁移试验显示阿西替尼(axitinib)对 HeyA8-MDR 没有影响。基于这些结果,我们假设阿西替尼(axitinib)通过靶向多种途径来抑制 EOC 细胞,包括血管生成、AKT 和 ERK 讯号通路。此外,进行侵袭相关的MMP2/MMP9 ELISA以进一步解释细胞活力实验和细胞讯号测定之间的差异,但在HeyA8-MDR和其他细胞系中没有发现差异。这可能是由于肿瘤微环境的差异,但无法通过实验给出确切的机制。在原位小鼠模型中,观察到阿西替尼(axitinib)对铂敏感细胞系和卵巢透明细胞系的肿瘤降低,但阿西替尼(axitinib)(Axitinib)对耐受药
阿西替尼(axitinib)(Axitinib)作为上皮性卵巢癌医治剂的临床前评估-
物细胞系的肿瘤无效。在 PDX 模型中观察到相同的结果。因此,在我们的实验中,我们得出结论,阿西替尼(axitinib)作为单一药品的抗癌作用仅在药品敏感的 EOC 模型中显着,但在耐受药物 EOC 细胞系异种移植物或 PDX 模型中并不显着。

  在我们的研究中,阿西替尼(axitinib)(Axitinib)在铂类耐受药物组中的作用比铂类敏感组要弱。耐受药物性能够通过细胞内活性药品浓度、药品-靶点互相作用、靶点介导的细胞损伤、损伤诱导的凋亡讯号或凋亡效应子的变化来解释,这些变化可能会影响对阿西替尼(axitinib)的反应。在之前的一项研究中,分析了耐铂细胞的生物学特性抗性细胞系表现出 DNA 铂化水平减少和受损 DNA 修复速度加快,这表明药品摄取、解毒和排泄以及 DNA 修复途径在抗性表型中起核心作用。在目前的研究中,阿西替尼(axitinib)在细胞活力测定和细胞凋亡测定中对耐受药物细胞系(HeyA8-MDR)有效,但在细胞讯号测定和体内无效抗药异种移植模型的实验。我们还重试了蛋白质印迹,以确认 HeyA8 和 HeyA8-MDR 的 VEGFR 及其下游讯号传导的表达。在阿西替尼(axitinib)处置 HeyA8 细胞 4 小时后,磷酸化 VEGFR2、AKT 和 ERK 的表达受到抑制,但相反,在 HeyA8-MDR 中未观察到这种变化。为了解释细胞活力测试结果和细胞讯号分析结果之间的差异,我们在 HeyA8 和 HeyA8-MDR 中进行了侵袭相关的 MMP2/9 ELISA。然而,没有针对 HeyA8-MDR 测量 MMP2 的结果,并且阿西替尼(axitinib)对 MMP2 的表达抑制显示 HeyA8 和 HeyA8-MDR 之间没有差异,如补充数据所示。不幸运的是,这些额外的实验无法揭示一个明确的机制。这些差异能够通过细胞系和组织之间的反应差异来解释。在恶性肿瘤研究中,体外实验主要用于研究导致不受控制的细胞生长的基因调控和讯号传导。进行体内实验以评估癌细胞与环境的互相作用,并产生更多的信息结果,因为微环境是迁移策略和癌细胞入侵效率的关键决定要素。

  据我们所知,这是首次评估阿西替尼(axitinib)(Axitinib)在 EOC 临床前模型中作为抗肿瘤医治剂的治疗效果和机制。在这项研究中,我们证明了阿西替尼(axitinib)的显着抗癌作用与药品敏感的 EOC 细胞、异种移植物和 PDX 模型中的抗血管生成有关。我们的研究结果对于将阿西替尼(axitinib)作为单一药品用于医治药品敏感的 EOC 患病者具有重要的临床意义,这些患病者如果接受常规紫杉烷和铂类化学疗法,则极有可能出现毒性。然而,阿西替尼(axitinib)对耐受药物性 EOC 的效果并不乐观,因此需要评估阿西替尼(axitinib)与其他靶标药品(包括免疫医治)的联合医治的临床实验。

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