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自 2005 年以来，已批准的转移扩散性肾细胞癌一线医治包括靶向血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)。阿西替尼(axitinib)（英立达）是一种口服的第二代 TKI，是一种有效的 VEGFR 抑制剂，对 VEGF 家族受体的半数最大抑制浓度比其他 TKI 低 10 倍。阿西替尼(axitinib)在肾细胞癌 (RCC) 患病者中的活性已在各种环境中进行了研究，特殊是作为二线医治。在这种情况下，与索拉非尼(sorafenib)相比，基于临床的剂量递增的阿西替尼(axitinib)在一项获得美国食品和药品管理局批准的随机 III 期试验中证明了无进展生存期的改善。在一线环境中，阿西替尼(axitinib)未能证明治疗效果优于索拉非尼(sorafenib)，但随着新的 TKI（如卡博替尼(cabozantinib)）或检测点抑制剂（如 nivolumab）的出现，RCC 医治领域正在迅速变化，因此阿西替尼(axitinib)在医治中的地位受到挑战。在这篇综述中，我们关注阿西替尼(axitinib)在 RCC 患病者中的药理和临床特性，并讨论其在 RCC 患病者医治中的地位。
在 VEGFR-TKI 医治下，血压 (BP) 上升是常见的。阿西替尼(axitinib)（英立达） I 期试验表明阿西替尼(axitinib)暴露与血压之间存在关系。因此，Rini 等人评估了舒张压 (dBP) 作为英立达在实体瘤中治疗效果的生物标志物。他们证明延长的dBP > 90 mmHg与阿西替尼(axitinib)治疗效果相关。在一项专门的 PK/PD 研究中评估了阿西替尼(axitinib)血浆暴露与血压上升之间的相关联性。Chen 等人使用来自先前未经医治的转移扩散性 RCC (mRCC) 患病者的阿西替尼(axitinib)的 II 期研究数据，加或不加剂量滴定开发了一个PK / PD模型，显示dBP随着药品暴露的延长而延长。这种关系不成比例，表明dBP的延长不能完全由英立达暴露来解释，因此dBP不应专门用于指南英立达的给药。在一项对五项 II 期试验（包括三项来自 mRCC 患病者的试验）的回顾性研究中，Rini 等人发现较高的暴露和dBP与比较长的PFS和总生存期（OS）以及较高的部分反应几率独立相关。对前瞻性、随机、双盲英立达加或不加滴定 II 期试验的事后分析发现，接受英立达剂量滴定医治 mRCC 的患病者英立达暴露量延长，客观缓解率 (ORR) 显着高于接受安慰剂滴定医治的患病者（54% 对 34%；P= 0.019）。该试验的药代动力学和 BP 数据表明 ORR（而非 PFS）与滴定组中英立达的血浆浓度呈正相关。关于 BP，观察到延长的 dBP 和更长的 PFS 之间的相关联性。该研究表明，阿西替尼(axitinib)的暴露量能够随着个体剂量的延长而延长，从而提高反应率。然而，这项工作无法确定最好的药品暴露目标，这可能是由于英立达半衰期短以及患病者间和患病者内的变异性。此外，当英立达血浆暴露延长时，PFS 没有改善，这可能是由于滴定的毒性和初始剂量滴定后降低剂量的必要性。最后，英立达血浆暴露量与治疗效果以及英立达血浆暴露量与dBP之间的相关联性较弱。这些结果表明药代动力学和血压测量不足以专门用于指南阿西替尼(axitinib)剂量调整。
其他药效学生物标志物已被探索用于 VEGFR 抑制剂，特殊是动态比较增强磁共振成像 (DCE-MRI)。以前的研究已经证明 DCE-MRI 能够检查到由于 VEGFR 抑制引发起的生物修饰，但未能证明其预测价值。阿西替尼(axitinib) I 期试验探索了 DCE-MRI 作为药效学生物标志物，发现阿西替尼(axitinib)暴露与 DCE-MRI 变化之间存在相关联性，有利于阿西替尼(axitinib)的剂量依赖性效应。
阿西替尼(axitinib)（英立达）耐受性良好，具有预测期望的 VEGFR-TKI 不良(系统自动过滤词)。大多数情况下，通过剂量调整或中断和支持性医学护理，这些不良(系统自动过滤词)是可控和可逆的。根据 AXIS III 期试验，观察到的最常见不良(系统自动过滤词)是消化问题（主要是腹泻、恶心和厌食）、已知的抗血管生成不良(系统自动过
滤词)（如高血压）、疲劳和发音困难。它们发生在超过三分之一的医治人群中。血清样本的实验室检测显示，主要是肌酐上升、低钙血症、贫血和淋巴细胞降低。不寻常的不良(系统自动过滤词)很少见，主要是发音困难和血红蛋白上升。没有与英立达医治相关的去世。长期暴露的有限数据显示出有利的毒性特点，大多数不良(系统自动过滤词)的发生率下降或稳定。在接受英立达医治超过 2 年的患病者中，观察到蛋白尿、外周水肿、血肌酐上升、淀粉酶上升和心肌梗死的不良(系统自动过滤词)发生率延长。这需要进一步监控，因为可能存在罕见的 VEGFR-TKI 类毒性。VEGFR-TKI 经常发生心血管(系统自动过滤词)，并且可能很严重。高血压在英立达医治时间段很常见。这是 I 期研究中的第一个剂量限制性毒性，在 III 期 AXIS 试验中，40.4% 的医治患病者报告了高血压，15.6% 的 3-4 级高血压。血压上升通常在医治的第30天内开始，有时在第一周内。与其他抗血管生成药品一样，应在开始使用英立达之前控制高血压，并在医治时间段小心监控和医治（使用适当的抗高血压药品），目标是血压 <140/90 mmHg，根据血管生成委员会召集的心血管毒性小组美国国家恶性肿瘤研究所研究药品指南委员会工作组。至于其他 TKI，应在开始医治前监控甲状腺功能，并在医治时间段定期监控甲状腺功能，并在甲状腺功能减退的情况下予以补充。
阿西替尼(axitinib)（英立达）是一种主要用于医治肾细胞癌的口服 TKI。与其他 TKI 相比，其优势在于有效的 VEGFR 抑制作用、几乎没有 VEGFR 靶向作用以及基于临床剂量滴定的个体化处方。与标准剂量索拉非尼(sorafenib)相比，这些优势证明了临床好处，并批准阿西替尼(axitinib)作为 RCC 患病者的二线医治，但阿西替尼(axitinib)未能证明其作为一线医治优于其他 TKI 的治疗效果。最近，阿西替尼(axitinib)在国际指导中已被卡博替尼(cabozantinib)和纳武单抗替代为二线医治，因此其在医治中的地位仍有待确定。目前正在进行试验，以评估其在辅助环境中或在一线环境中与免疫治疗方法相结合的治疗效果。【微信：yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多：
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