阿西替尼(axitinib)(axitinib)对髓母细胞瘤具有低毒性和抗癌作用-

  • 阿西替尼(axitinib)(axitinib)对髓母细胞瘤具有低毒性和抗癌作用-已关闭评论
  • A+
所属分类:医学快讯
摘要

  髓母细胞瘤是最常见的小儿脑癌。尽管在过去几十年中这种疾病的治疗取得了很大进步,但幸存者仍会遭受严重影响其生活质量的严重不良反应。迫切需要找到毒性作用较小的有

  髓母细胞瘤是最常见的小儿脑癌。尽管在过去几十年中这种疾病的医治取得了很大进步,但幸存者仍会遭受严重影响其生活质量的严重不良反应。迫切需要找到毒性作用较小的有效抗肿瘤治疗方法。在这项研究中,我们建议 FDA 和 EMA 批准的名为阿西替尼(axitinib)(axitinib)的抗血管生成化合物与目前临床方案中使用的参考医治相比,可能对少儿表现出有效的抗癌作用和低毒性。我们还表明,这种化合物能够进入脑室并在体内发挥抗癌作用。我们的研究为将阿西替尼(axitinib)重新用于小儿脑癌适应病症的临床实验铺平了道路。

  背景:尽管髓母细胞瘤 (MB) 医治有所改善,但在多模式医治后,幸存者仍面临严重的长期不良反应和相关发病概率。此外,重复发在几个月内是致死的。因此,诱导较少不良反应和/或提高重复发生存几率的化疗是 MB 患病者的关键。我们的目的是评估上一代抗血管生成药品在 MB 医治库中的相关联性。方式:我们筛选了三种 EMA 和 FDA 批准的抗血管生成化合物(阿西替尼(axitinib)、卡博替尼(cabozantinib)和舒尼替尼(sunitinib)),因为它们可以减少 5 种 MB 细胞系的细胞活力,并且它们在体外对两种正常细胞系具有低毒性。基于此筛选,设计了单药和联合治疗方法用于体内验证。结果:阿西替尼(axitinib),卡博替尼(cabozantinib)和舒尼替尼(sunitinib)减少了所有测试肿瘤细胞的活力。尽管舒尼替尼(sunitinib)对肿瘤细胞最有效,但它也影响正常细胞。因此,与正常细胞相比,阿西替尼(axitinib)对 MB 细胞的选择性指数最高。该化合物不会导致幼年大鼠出现急性毒性,并且能够穿过血脑屏障。此外,阿西替尼(axitinib)有效地减少了实验性脑肿瘤的生长速度。对公共数据库的分析表明,阿西替尼(axitinib)靶点的高表达与预后不良相关。结论:我们的结果表明,阿西替尼(axitinib)是 MB 医治的一个令人信服的候选药品。与正常细胞相比,阿西替尼(axitinib)对 MB 细胞的选择性指数最高。该化合物不会导致幼年大鼠出现急性毒性,并且能够穿过血脑屏障。此外,阿西替尼(axitinib)有效地减少了实验性脑肿瘤的生长速度。

  我们研究的目的是确定最后一代抗血管生成化合物与药副作用有限的 MB 医治的相关联性,特殊是在儿科背景下。在这项研究中,我们发现一些抗血管生成 TKi 可有效杀死最初从任何 MB 分子亚群中分离出来的肿瘤细胞。在这些化合物中,阿西替尼(axitinib)对来自任何分子亚群的 MB 细胞都表现出多效性,并且可以透化(体外)和穿过(体内)血脑屏障。我们进一步表明,阿西替尼(axitinib)是对非癌细胞毒性最低的化合物,这表明它可能在儿科患病者中诱导较低的毒性。一贯地,幼年大鼠的每天高剂量医治不会导致急性毒性。最后,在皮下和脑肿瘤中,单独使用阿西替尼(axitinib)或与降低剂量的依托泊苷联用对体内 MB 有效。我们决定在体外和体内评估依托泊苷+阿西替尼(axitinib)组合的效果是基于在实验过程中设计的临床实验提案。此外,一项 I 期临床研究最近确定了阿西替尼(axitinib)在儿科环境中的药代动力学和最大耐受剂量和推荐剂量 。该研究还确定了阿西替尼(axitinib)对少儿治疗效果的初步证据,尽管该试验中没有出现脑肿瘤的患病者。单独使用阿西替尼(axitinib)或与 PI3K 抑制剂 GDC-0941 联合医治也在几种体外 MB 模型中显示出治疗效果。我们的工作和这些研究为使用阿西替尼(axitinib)医治患有中枢神经系统实体瘤的儿科患病者铺平了道路。

  我们试图找到暴露后被抑制的阿西替尼(axitinib)(axitinib)靶标。然而,我们无法确定导致其对 MB 细胞毒性的机制。事实上,阿西替尼(axitinib)会损害多种激酶和非激酶靶标。因此,未能确定阿西替尼(axitinib)对 MB 细胞产生毒性的机制可能取决于几个靶点的综合损害。靶向许多不同蛋白质的能力也能够解释阿西替尼(axitinib)在 MB 细胞和属于不同分子亚组的肿瘤中的功效。此外,尽管最新的 WHO MB 分类别考虑了分子谱分析,但将分子方式应用于世界上的每个 MB 病例并不是一个现实的选择。因此,仍然需要认真考虑对任何形式的 MB 有效且不特定于特定分子亚群的医治方式。

  穿越血脑屏障医治脑肿瘤极具挑战性。事实上,BBB 是由脑毛细血管壁形成的,并严格控制能够进入大脑的成分。BBB 的内皮细胞形成一个高度不可渗透的细胞层,并表达大量的外排泵,这些外排泵负责将分子输出到大脑外。在用单剂量医治的小鼠中,通过 ABCB1 外排泵系统的作用,阿西替尼(axitinib)被主动从大脑隔室中去除。尽管如此,阿西替尼(axitinib)(axitinib)也被证明对原位植入的小鼠胶质母细胞瘤有效,支持它能够进入脑肿瘤的想法。重要的是,血脑屏障的形成和维持受 Wnt/β-连环蛋白途径的控制。阿西替尼(axitinib)有效抑制该途径的活性。在这项研究中,我们还证明了它能够渗透体外 BBB 模型,并且能够在长期医治的大鼠的大脑中发现它。因此,阿西替尼(axitinib)能够
阿西替尼(axitinib)(axitinib)对髓母细胞瘤具有低毒性和抗癌作用-
通过 Wnt/β-catenin 通路的失活来渗透 BBB。本研究描述了阿西替尼(axitinib)/依托泊苷组合对脑实验性肿瘤的抑制作用,这可能与阿西替尼(axitinib)对 BBB 的透化有关。联合医治可能通过肿瘤内血管的正常化诱导化学疗法剂更好地接近肿瘤细胞,这一概念已被提出作为抗血管生成药品的作用机制。

  结论

  我们展示了阿西替尼(axitinib)(axitinib)在儿科环境中的相关联性,以及其预测的低毒性和靶向大脑异质肿瘤的能力。因此,它代表了一种有希望的化合物,能够添加到针对小儿脑肿瘤的医治库中。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

药道网—药到病除,助力生命。汇聚全球药品资讯:Febuxostat Zurig 80 非布司他 痛风药 痛風藥 蓝白瓶

weinxin
微信咨询
这是我的微信扫一扫