参考文献编译程序｜艾伏尼布(Ivosidenib)医治发展期IDH1基因突变脑胶质瘤的I期临床试验結果

参考文献编译程序｜艾伏尼布(Ivosidenib)医治发展期IDH1基因突变脑胶质瘤的I期临床试验結果 。
阿西替尼最新动态摘 要：英立达要多少钱。协合神经系统恶性肿瘤专刊第三4期全文连接：https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.19.03327编译程序者按弥漫型脑胶质瘤是成年人中最普遍的恶变继发性脑部肿瘤，包含胶原纤维母细胞瘤与较低等级脑胶质瘤（WHO II/II级）。低级別脑胶质瘤一般生长发育速率比较慢，可是会慢慢转化为更高級其他脑胶质瘤，其恶变变换一般体现为核磁共振成像的较为度提高。超出70%的低级別脑胶质瘤中存有IDH1基因突变，而且IDH1/2基因突变发生现如今恶性肿瘤发展的初期，根据造成不正常的恶性肿瘤新陈代谢物质2-HG从而抑止-酮戊二酸依靠的酶促反应，进而造成 肿瘤发生，这提醒IDH1/2很有可能做为脑胶质瘤的潜在性医治靶标。在身体之外IDH基因突变的败血症及脑胶质瘤实体模型中，IDH基因突变酶的抑止可以缓解肿瘤干细胞的生长发育。在对于IDH基因突变的进度期亚急性髓系白血病病患者的临床试验中，IDH1缓聚剂艾伏尼布可使病患者有不错的医学获利。2022年6月12日于JCO上刊登的名叫“Ivosidenib in Isocitrate Dehydrogenase 1–Mutated Advanced Glioma”的文章内容第一次报导了IDH1缓聚剂艾伏尼布运用于进度期IDH1基因突变脑胶质瘤的I期临床试验結果，数据显示在发展期IDH1基因突变脑胶质瘤的病患者中，每天一次500毫克艾伏尼布具备优良的安全性特点，而且可以提升病症平稳的控制时间及其降低非加强型恶性肿瘤的生长发育。研究设计1. 病患者来源于病患者列入标准包含18岁以下的男人和女士，ECOG主要表现情况为0-1，预测分析期待存活時间为3个月，诊治判断为IDH1基因突变脑胶质瘤，而且在第一次手术、放射性物质治疗法或有机化学治疗法后反复发或无反映。低级別脑胶质瘤向高級其他变换一般与T1加权脑MRI中较为提高相关。因而，在使用量拓展组，依据恶性肿瘤提高是否将病患者分成2个序列。非加强型脑胶质瘤序列包含IDH1基因突变脑胶质瘤病患者，这种病患者在入组前12个月内进度，在T1加权MRI上未提高。该序列中的病患者最少必须开展3次MRI查验，每一次最少间隔2个月，假如入组6个月内进行了手术或肿瘤放疗方式 ，则不符入组规定。第二序列包含不符这种规范的渐行性IDH1基因突变脑胶质瘤病患者。2. 干涉对策本分析是多核心、对外开放标识的I期临床实验科学研究，包含使用量增长与使用量拓展2组。应用3 3设计方案开展使用量增长，以3名病患者为科学研究工作组企业，将使用量从每日2次100 mg（每天200 mg / d）提升到每天一次1200 mg。艾伏尼布的医治是持续的，一个周期时间界定为28天。3. 科学研究终点站关键终点站：评定内服艾伏尼布单药的安全性特点和耐受力，并明确艾伏尼布的最高承受使用量或II期强烈推荐使用量。主次终点站：评定一周期时间使用量增长中的使用量约束性毒副作用，艾伏尼布的药代驱动力和药力特点，及其基本临床医学反映（应用RANO LGG规范评定）。科学研究結果1. 病患者特点66名脑胶质瘤病患者中12名（18.2％）身患胶原纤维母细胞瘤，其他为低级別脑胶质瘤。使用量增长组是20名病患者，使用量拓展组是46名病患者，在其中非提高脑胶质瘤病患者为24名。在使用量增长组，病患者接纳艾伏尼布每日2次100 mg（n=1），每天一次300mg（n=6），每天一次500毫克（n=4），每天一次600mg（n=5）和每天一次900mg（n=4）。50名病患者接纳每天一次500毫克艾伏尼布（使用量增长组4名，使用量拓展组46名）。在数据信息截止期，15例病患者（22.7％）仍在进行医治，51例（77.3％）已断药；除一名病患者外，其他均因病症进度而中断。表1 脑胶质瘤病患者基准线特点2. 安全性特点无使用量约束性毒副作用的报导而且未做到较大承受使用量，依据全部实体肿瘤群体的药动学及药效学数据信息，挑选每天一次500 mg的摄入量开展使用量拓展科学研究。66名病患者中63名（95.5％）经历了最少1次AE。最普遍的AE为头疼（39.4％），恶心想吐（22.7％），疲惫（22.7％），恶心呕吐（19.7％），癫痫发作（18.2％），拉肚子（16.7％），血糖高症（15.2％ ），失语症（15.2％），单核细胞降低（12.1％），抑郁症（10.6％），低磷血症（10.6％）和觉得出现异常（10.6％）。在66名病患者中有39名（59.1％）观查到与诊治有关的欠佳(过虑词)，大部分为1级或2级。13例病患者（19.7％）观查到3级AE，包含头疼（4.5％），低磷血症（3.0％）和癫痫发作（3.0％）；其中2例病患者与诊治有关，11例病患者（16.7％）未与诊治有关。沒有病患者因AE而停止科学研究医治，8例（12.1％）因产生AE而终断使用量，沒有病患者因为AE必须 降低使用量。表2 >10%脑胶质瘤病患者中产生的欠佳(过虑词)3. 治疗效果评定在66例脑胶质瘤病患者中，1例病患者有一部分回应，44例病患者（66.7％）的最好是反映为病症平稳，21例病患者（31.8％）的最好是反映为病症进度。非加强型病患者的负相关医治的时间为18.4个月（1.4-47.2个月），而加强型病患者的负相关医治的时间为1.9个月（0.4-39.9个月），数据采集停止时15名病患者（22.7％）仍在进行医治（图1A和1B）。在基准线具备可精确测量病症的病患者中，33例非加强型恶性肿瘤中22例（66.7％）和27例加强型恶性肿瘤中9例（33.3％；图1C）的恶性肿瘤精确测量值均较基准线降低。在全部使用量下，非加强型和加强型脑胶质瘤序列的负相关PFS各自为13.6个月（95％CI，9.2-33.2个月）和1.4个月（95％CI，1.0-1.9个月）（图1D）。图1 艾伏尼布在脑胶质瘤病患者中的临床治疗实际效果4. 探究性评定根据靶向治疗转录组测序查验了15例加强型脑胶质瘤病患者和16例非加强型脑胶质瘤病患者的癌症遗传基因谱。在非加强型脑胶质瘤组里，细胞周期通道遗传基因的基因遗传更改与较弱的PFS相关（P ＜0.001）。使用量增加组非加强型序列的全部24例病患者中，对艾伏尼布医治以前和时间的恶性肿瘤容积开展定量评估，进而填补了根据学者的恶性肿瘤反映评定。在医治时间范围，可能的每6个月肿瘤生长率是26％（95％CI，9％至46％），应用艾伏尼布的恶性肿瘤具体生长率为9％（95％CI，1％至20％）。依据实体模型可能，医治后与医治前肿瘤生长率的百分数转变为–14％（95％CI，–25％至–0.4％）。图2填补表明了一部分非加强型脑胶质瘤病患者头部MRI和恶性肿瘤容积增长曲线。病患者1身患间转性少突胶质细胞瘤，最开始是根据手术，放射性物质治疗法和替莫唑胺医治的。最开始的癌症治疗后，病患者终止医治三年，并进步为迟缓渐行性的T2 / FLAIR数据信号出现异常。MRI图象和容积生长曲线图表明，艾伏尼布医治后恶性肿瘤缩小（图2A）。虽然科研员工对其分析的最好是反映为病症平稳，但该病患者接着根据RANO LGG评定表明有一部分回应。病患者2身患星形细胞瘤，在入组前六年接纳过恶性肿瘤摘除术，在这里时间范围未接纳其它医治。MRI表明入组前恶性肿瘤容积提升，图象和容积生长曲线图表明，艾伏尼布应用后恶性肿瘤缩小（图2B）。科学研究工作人员对于此事病患者评定的最好是反映是病症平稳。病患者3在入组前四年诊治判断为少突胶质细胞瘤，而且自初次手术至今就未接纳其它医治。伊索替尼医治后恶性肿瘤大小降低（图2C）。科学研究工作人员对于此事病患者评定的最好是反映是病症平稳。病患者4在入组前八年经穿刺活检诊治判断为少突胶质细胞瘤，最开始接纳手术医治和一年替莫唑胺医治，随后观查七年而无别的医治。艾伏尼布医治后，恶性肿瘤容积慢慢平稳（图2D）。科学研究工作人员对于此事病患者评定的最好是反映是病症平稳。在解析时，全部病患者都是在接纳艾伏尼布的医治。图2 MRI及恶性肿瘤增长曲线一部分举例说明总结大部分低级別脑胶质瘤病患者均带上IDH基因突变，进而IDH基因突变意味着了早期治疗干涉的机遇与挑战，但当前并沒有审批的低级別脑胶质瘤的靶向药物治疗。本研究表明，在发展期mIDH1脑胶质瘤病患者中，每日应用艾伏尼布持续内服医治具备优良的耐受力，而且沒有使用量约束性毒副作用产生。相比于过去替莫唑胺医治发展期mIDH1低级別脑胶质瘤，本分析中艾伏尼布医治的非加强型脑胶质瘤病患者的负相关PFS有大大提高（7m vs 13.6m）。与此同时，本探讨结果显示艾伏尼布对非加强型脑胶质瘤的防癌功效要强过加强型脑胶质瘤，这也许和非加强型脑胶质瘤处在肿瘤发生初期，遗传信息更改较少有关。依据本分析結果，进一步开发设计和科学研究mIDH缓聚剂医治mIDH低级別脑胶质瘤具备一定重要性及临床医学应用前景。当期【微信号码：yaodaoyaofang】北京协和医科学院临床医学八年制2016级博士研究生 石易鑫当期审编北京协和脑外科副高职称王裕 副教授职称,医科学研究博士研究生、留美博士后